洞悉DNA复制机制是认识生命奥秘的关键。科学家利用冷冻电镜技术，于近日破解了MCM2-7 DH解旋和打开双链DNA的作用机制；免疫微环境的异质性是肿瘤耐药、复发的重要原因之一，为此，科学家研究揭示肝癌的5种免疫微环境亚型及肿瘤相关中性粒细胞的异质性，有望形成新的肝癌免疫治疗方案；2020年人为甲烷排放有所降低，而大气甲烷浓度反而飙升。科学家针对这一谜题展开了“自下而上”和“自上而下”的温室气体源汇评估……基于国际科技创新中心网络服务平台科创热榜每日榜单形成的一周科技记忆，我们推出《一周前沿科技盘点》专栏。今天，为大家带来第三十期。
1.《Cell》｜研究揭示DNA解旋机制 为癌症治疗带来新曙光
⼈源 MCM 双六聚体（hMCM-DH）结合复制原点产生的DNA 初始解开结构
DNA双链最初是如何被解旋并打开？一直以来，研究人员认为MCM2-7 DH具有直接解旋和打开双链DNA的能力，但其作用机制尚不清楚。
为此，来自港科大、港大与法国居礼研究所的联合研究团队使用当今最前沿的冷冻电镜技术，研究以肉眼无法观测的MCM2-7 DH原子分辨率的高分辨结构，从而了解该蛋白复合体的工作原理。在早期工作的基础上，团队纯化出人源MCM2-7 DH复合物，并能解析其原子分辨率达2.59埃的高精度结构。该结构清晰地展示MCM2-7 DH聚合体直接降低DNA双链的稳定性，并将位于两个六聚体结合处的双链DNA解旋，形成一个初始开口，从而将MCM2-7 DH牢固结合在初始打开的原点DNA上，遍布整个基因组上没有活跃的信使RNA（mRNA）转录的区域。该研究发现，如果DNA初始开口的结构被破坏或干扰，所有的 MCM2-7 DH将无法稳定地在DNA上结合，从而完全抑制DNA复制的起始。
2.《Nature》｜tRNA 甲基化转移酶研究取得进展
METTL1-WDR4-tRNAPhe的整体结构
RNA家族有超过170种的转录后化学修饰，而tRNA则是其中高度化修饰的一类, 这些修饰会影响其成熟，稳定和翻译等生物学功能。N7-methylguanosine (m7G) 是tRNA上最丰富的化学修饰之一，其甲基化转移酶METTL1-WDR4复合物被证明与多种癌症等疾病的发生与调控具有相关性。METTL1-WDR4介导的m7G修饰也为癌症治疗提供了新的靶标，但是由于缺乏准确的结构信息，阻碍了针对其活性的小分子抑制剂药物的设计与研发。
为此，武大药学院王隆飞课题组与其国际合作者首次获得了人源METTL1-WDR4复合物的晶体结构，并通过冷冻电镜解析了METTL1-WDR4与不同tRNA底物的复合物结构。虽然两种底物tRNA的来源、序列及修饰状态不同，但METTL1-WDR4都采用了类似于“帆船”的整体结构结合tRNA底物。课题组基于结构信息，并通过一系列生化，细胞及NMR等实验进行验证，揭示了METTL1-WDR4识别底物tRNA的工作机制模型，发现METTL1的N端参与活性口袋的构建，并通过磷酸化引发的空间位阻效应抑制其甲基化转移酶活性。
3.《Nature》｜科学家揭示肝癌免疫微环境亚型
论文插图
免疫微环境的异质性是肿瘤耐药、复发和预后差的重要原因之一。系统探究肿瘤免疫微环境的异质性对治疗选择、疗效预测、方案优化及开发新的免疫治疗靶点等有重要指导作用。然而，对肝癌免疫微环境的异质性仍缺乏系统深入的认知。
为此，北大医学部张宁、张泽民、朱继业团队紧密合作，首次在单细胞精度定义了肝癌的5种免疫微环境亚型，探究了其细胞组成、空间分布、基因组特征和趋化因子受体-配体网络，并首次全面揭示肿瘤相关中性粒细胞的异质性，发现并验证其中两个关键亚群的促肿瘤机制，研究通过构建小鼠肝癌模型，从In vitro、Ex vivo、In vivo3个层面，逐步深入地证明靶向肿瘤相关中性粒细胞有望形成新的肝癌免疫治疗方案。研究成果预示，针对肿瘤相关中性粒细胞的干预，有望大幅增加免疫检查点有效治疗的患者人群。这些成果为肝癌乃至实体瘤的基础研究和临床诊疗提供了关键信息。
4.《Nature》｜科学家破解2020年大气甲烷浓度飙升机制
2020年大气甲烷浓度飙升的归因。相比于2019年，a. 2020年大气甲烷浓度增长加速的归因；b. 基于“自上而下”大气反演方法估算的甲烷排放变化的空间格局；c. 2020年甲烷排放变化主导源的空间格局；d. “自下而上“方法估算的甲烷排放变化的空间格局。
2020年由于新冠疫情的蔓延及各国防疫措施的实施，人为甲烷排放有所降低，但大气甲烷浓度却反而飙升。这一现象给减排和《巴黎协定》温控目标的实现带来严峻挑战。
为此，北大城市与环境学院彭书时研究团队，基于多源数据和多种模型，结合“自下而上”和“自上而下”的温室气体源汇评估方法，探究了2020年大气甲烷浓度飙升之谜。
研究发现，相比于2019年，2020年人为甲烷排放减少了1.2百万吨，火灾甲烷排放减少了6.5百万吨。2020年更暖更湿的气候使得湿地甲烷排放增加了2.5—9.4百万吨，主要源自高纬度湿地和北半球热带湿地。然而，湿地排放增加量的最大值仍不足以解释2020年大气甲烷浓度的飙升。
进一步研究发现， 2020年大气OH自由基浓度降低导致了大气甲烷汇减少了7.5百万吨。因此，2020年大气甲烷浓度增长加速一半归因于由湿地主导的自然排放增加，另一半归因于对流层OH自由基浓度的降低。
该研究为理解全球的甲烷收支提供了新见解，揭示了湿地甲烷排放对实现全球温控目标不可忽略，并认识到未来甲烷减排计划需要同时考虑氮氧化物等人为污染物排放趋势变化所导致的大气甲烷寿命变化。
5.《德国应用化学》｜大连化物所实现量子点—分子杂化体系的近红外热延迟发光
论文配图
近红外光在生物成像、光纤通讯、国防安全等诸多领域具有重要意义。基于量子点—有机分子杂化体系的近红外TADPL迄今未见报道，其根本难点在于有机分子的能隙定则：能量越低的激发态，其非辐射衰减速率一般越快。这就要求rTET的速率足够快，才能与之有效竞争。
针对该难题，中科院大连化物所吴凯丰、杜骏研究团队在前期工作基础上，通过同时优化量子点和三线态受体分子的手段，采用低毒CuInSe2-并四苯的体系，观测到近红外波段（约900nm）的TADPL。研究发现，在室温下TADPL寿命达到60微秒，相比于CuInSe2量子点激子态的寿命提升了3个数量级。得益于量子点本身高达40%的发光效率，TADPL的量子效率可达9%。这些参数可媲美可见光波段的TADPL体系。得益于CuInSe2量子点无重金属的优势，该体系相比传统的铅基近红外量子点可能具有更好的应用前景。
/2 
eetop公众号
创芯大讲堂
创芯人才网
发表于 2024-3-28 08:50:27
