Brown, Dan - Angels and Demons.pdf

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慢性乙型肝炎（以下简称乙肝）长期以来一直是困扰全球的健康难题。 慢性乙肝需要长期抗病毒治疗，目前国内外《慢性乙肝防治指南》均认为慢性乙肝治疗的长期目标是：预防肝功能失代偿；减少和预防肝硬化和/或肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间；短期目标是“双达标”，即一方面尽可能将乙肝病毒 DNA抑制 到检测不到的水平、一方面及早实现e抗原血清学转换 。
迄今为止，被国家食品药品监督管理局（SFDA）正式批准用于治疗慢性乙肝的核苷（酸）类似物有包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。其中，替比夫定不但在“双达标”方面更胜一筹，同时也具有良好的安全性，是上述四种药物中唯一的妊娠B级药物。


替比夫定抑制强病毒抑制不容置疑作用强


为了验证替比夫定的“实力”，全球肝病学者曾联合开展了一项为期2年的临床试验（即GLOBE试验 ，又称007研究 ），试验严格按照随机、对照、双盲的原则设计，包括了来自世界各地的1367例慢性乙肝患者。
结果显示，与拉米夫定相比，替比夫定具有更强的抗病毒效果。服用替比夫定52周后，60%的e抗原阳性患者的乙肝病毒 DNA已经降低到无法检出的水平，而服用拉米夫定组52周后，该比例仅为40%。随后在中国进行的临床试验（即015研究 ），进一步证明了替比夫定强效抑制病毒复制的作用。患者分别服用替比夫定与拉米夫定52周后，体内检测不到乙肝病毒 DNA的比例分别是70%与43%。两者同样存在显著的差异。


e抗原血清学转换更胜一筹


    与乙肝病毒 DNA的下降一样， e抗原血清学转换对e抗原阳性的慢性乙肝患者同样具有至关重要的意义。这是因为，患者一旦发生e抗原血清学转换，不仅标志着病毒得到持久抑制，也预示着患者今后发生肝癌或肝硬化的风险明显降低。既往的研究证实，e抗原血清学转换发生得越早，肝硬化的发生率就越低，慢性乙肝患者如能在40岁之前实现e抗原转换，将来发生肝硬化的风险仅有2.8%；如果在50岁以后才出现e抗原转换，患者发生肝硬化的几率将升高到33.3%。
     GLOBE研究显示，在e抗原阳性的患者中，替比夫定比拉米夫定具有更高的e抗原阴转率和血清转换率。在指南所推荐的治疗人群（基线ALT水平超过正常值上限2倍的e抗原阳性患者）中，服用替比夫定后e抗原转阴率达到了41%，显著高于拉米夫定组的33%；两组患者 的e抗原血清转换率分别为36%比27%。在中国进行的015研究结果显示，替比夫定组患者服药2年后的e抗原转阴率和血清学转换率均明显高于拉米夫定组，分别为40%对28%以及29%对20%。


替比夫定具有良好安全性


除了在“双达标”方面有良好表现之外，替比夫定在安全性方面也具有明显的优势。 替比夫定的临床前安全性研究显示替比夫定无遗传毒性、致癌性和生殖毒性。 在核苷（酸）类似物中，只有替比夫定被美国FDA列为妊娠B类药物，而拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等药物均属于妊娠C级。在2008年最新的亚太地区《慢性乙型肝炎管理指南》中明确指出“若口服抗病毒药物的妇女发生怀孕，可继续使用妊娠B类药物”。
而临床上的应用经验也证明，替比夫定是一种安全 的药物。GLOBE研究显示，替比夫定组不良事件的发生率与拉米夫定组相似。发生率在5%以上的不良事件为上呼吸道感染、头痛、疲劳、鼻咽炎、血磷酸激酶(CK)升高、上腹痛、腹泻、恶心和头晕等。治疗52周时替比夫定组发生3—4级ALT升高的比率为4%，拉米夫定组为8%。3—4级CK升高的发生率，替比夫定治疗组为9%，拉米夫定治疗组为3%。而且绝大多数CK升高的患者无症状，在继续治疗的下一次随访时通常可明显降低。
CK升高是核苷（酸）类似物在治疗慢乙肝中的普遍现象，不同的临床研究结果显示拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。 关于CK升高的意义有待进一步讨论。
    总而言之, 替比夫定作为一种新型的核糖类抗病毒药物，临床前及临床研究均证实了它良好的安全性，显示出相当的优势。